据文汇报 “从明年开始，我们将和在上海的一家药企合作开展临床实验，验证最新的癌症抗体药物是否有效。”近日，在复旦大学举行的浦江科学大师讲坛上，2022年诺贝尔化学奖得主卡罗琳·露丝·贝尔托齐（Carolyn Ruth Bertozzi）教授透露。

　　贝尔托齐是美国斯坦福大学教授、ACS Central Science期刊主编。她被媒体称为是一位“擅长重金属摇滚，擅长多种运动”的诺奖得主，也是自己给自己当导师、从小到大都很有“故事”的大女主。

　　基于贝尔托齐的研究成果开发的药物，目前已在动物实验中呈现显著效果。在当天的讲坛上，她作了题为《甜蜜的复仇：癌症免疫治疗中的“去糖”行动》的主旨报告，并接受了记者的专访。

　　破解细胞“糖衣”的秘密

　　贝尔托齐因其在生物正交化学研究领域作出的贡献，获得了2022年诺贝尔化学奖。而这些研究始于她还是一名学生之时。1986年，她在哈佛大学求学时，在生物课上了解到所有细胞上都有一层“糖衣”，就像糖豆一样，但当她问老师原因时，“当时，我的老师无法给我答案。我们猜想，可能这就和糖豆外的糖衣一样，是为了保护细胞。但后来我发现，它的功能要复杂得多”。

　　贝尔托齐解释，有很多复杂的物质一直在细胞表面运动，它们就是糖链。这些复杂的糖链中包含众多生物信息，“这些信息是细胞的语言，向外传递细胞的信息，比如，细胞的身份，细胞主人的信息等”。举例来说，血型正是根据细胞表面糖链结构的差异来划分的。这一系列发现，奠定了安全的输血技术基础，使输血成为拯救生命的重要医疗手段。

　　几乎在同一时期，科学家开始认识到糖链和癌症的关系。当时，研究癌症的科学家发现，癌细胞表面的糖链结构会因为癌症种类和患者的具体情况而发生改变。但一个共同点是，许多癌症的癌细胞表面唾液酸的丰度显著增加。贝尔托齐解释说，正常细胞表面的糖链就像修剪得井井有条的小树林，而癌细胞表面的糖链则像是茂密的森林，有大量的唾液酸。“科学家直到最近才揭示癌症免疫逃逸的重要原因，这与肿瘤细胞和免疫细胞表面的高唾液酸化密切相关。”

　　大约在2010年，科学家发现，免疫细胞会定期探测所有细胞状态，检测出有问题的细胞时，免疫细胞就会启动攻击，而检测出健康细胞，免疫细胞上的抑制受体将会抑制免疫细胞的攻击。当时，科学家认为可以利用这一点来治疗癌症，也正因此，其后产生了第一代癌症免疫疗法——这可以说是癌症治疗领域的“青霉素时刻”。完成这一发现的两位免疫学界的科学家，获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

　　探索癌症治疗的最优路线

　　在免疫疗法出现前，癌症患者只能选择对人体有害的化疗，大多数化疗患者会在3年左右去世。免疫疗法诞生后，开始有癌症患者被治愈。“但是，仍然只有少数患者可以被治愈。我们开始思考：是否错过了一些重要问题，为什么癌症病人没有被平等对待？”贝尔托齐说。

　　最终，科学家发现这和唾液酸密切相关：免疫细胞中存在一系列抗体，它们本可以清除癌细胞，但癌细胞表面大量的唾液酸影响了这些抗体发挥作用。于是，贝尔托齐提出了一种新的治疗策略：直接针对癌细胞表面的唾液酸研制新的药物。

　　“就像分子除草机，我们可以把它附着在癌细胞表面，去除所有的唾液酸，使癌细胞暴露在免疫系统的视野中。这样，免疫细胞中的抗体就能发挥作用，杀灭癌细胞。”据她介绍，她的团队通过生物正交化学生产了一种新的药物。具体而言，通过使用一种大家都很熟悉的单抗，再结合特定的唾液酸酶，从而剪除癌细胞表面的唾液酸。

　　小鼠试验显示，如果抗体不加上唾液酸酶就不会对癌细胞产生任何作用，但是把经过改造的双功能唾液酸酶融合蛋白注射到移植了乳腺癌细胞的小鼠体内后，肿瘤内部癌细胞开始消失，并最终充满了免疫细胞。目前，她已经成立了一家公司，明年将联合在上海的一家药企合作进行临床实验。贝尔托齐告诉记者，她考虑过多家合作药企，但是“这家本身从事单抗药物研发，并且对创新充满渴望的上海药企”打动了她，而且她也看好中国巨大的市场。

　　贝尔托齐也坦言，免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，并非完全没有代价。“这正是我们要把酶和抗体结合的原因，因为抗体会锚定癌细胞，避免对其他健康细胞造成影响。”她指出，免疫疗法在临床应用中有可能会引发自身免疫性疾病，包括糖尿病、克罗恩病、关节问题等。在她看来，“尽管这些疾病可能对生活质量造成影响，但这是患者必须面对的代价，因为他们无法带着转移性黑色素瘤生存下去”。

　　化学家一度很讨厌化学

　　贝尔托齐从事的抗体药物研究是一个热门领域，但谈及一路走来的科研历程，她反复强调一点，那就是基础研究的重要性。

　　有一些基础学科被认为是“黑洞学科”，往往需要研究者投入大量时间经历，却一时难以看到回报。但在贝尔托齐看来，即便计算机科学成为现在大学里最热门的专业，即便AlphaFold等大模型已经可以预测出蛋白质结构，但这些专业领域要持续进步，就需要有从事基础研究的科学家在实验室合成和测试分子。“化学、生物等基础学科，是实现技术落地和人类福祉提升的关键，所以，不要害怕这些‘黑洞学科’，找到自己所热爱的才重要。”

　　当天在接受本报记者采访时，贝尔托齐也特别谈到，她非常幸运，能够生长在一个鼓励研究的环境中。“你们看到我讲的都是成功的研究，但实际上，这些成功背后都有十多次甚至几十次的失败，只是没有人愿意听你讲述失败，人们更爱听成功的故事。”不过，她也努力让整个研究过程充满乐趣，以此来应对研究的艰辛。她和一群科学家业余时间组了乐队“Almost Pretty”，这也是她保持创造力和专注力的一种方式。

　　在回答高中生的提问时，贝尔托齐还不失幽默地说，虽然她是一位化学家，但读高中时却非常不喜欢化学，不论是基础课还是实验课，都觉得很乏味。即便她后来去了哈佛大学，仍然非常讨厌化学课，觉得化学很无聊。但这一切都在大二她学习到有机化学时改变了。她意识到，中学、大学时那些看似无聊的课程仿佛另有意义，这就好比一个人要精通一项运动，必须先锻炼肌肉，做很多仰卧起坐、短跑长跑，有了基础体能才能尝试更高难度的锻炼。

　　“有些获诺贝尔奖的成果，建立在意外的发现之上，但只有扎实的基础，才能研究出这些发现究竟意味着什么。”■姜澎   李相如