1925年日商纱厂二月大罢工中，张佐臣同高雷、王淦亭等中共党员一起领导了大康纱厂4000多工人在沪东率先响应，提出了不得裁减和开除工人、增加工资、罢免日方大班（厂长）等7项条件。在大康纱厂的影响下，裕丰（后上棉十七厂）等纱厂也相继罢工，有力地推动了沪东各纱厂的罢工，与沪西纱厂的罢工相呼应，形成了声势浩大的罢工热潮。至2月19日，全市日商纱厂罢工工人增加到22家厂4万多人。张佐臣以工人代表、大康纱厂工会负责人的身份参加了与日商的谈判，他既采取了灵活的斗争策略，又坚持了原则，据理力争，迫使日商接受了部分条件。他还与统治当局交涉，营救出在罢工中被捕的共产党人邓中夏和孙良惠等。中华全国总工会秘书长邓中夏在《中国工人》第4期上，发表了《上海日本纱厂罢工中所得的经验》一文，指出参加这次罢工的工厂有22个之多，人数至四五万人之众，相持达18天之久，在“二七”后确是个空前的伟大运动。

　　同年5月，张佐臣和邓中夏、孙良惠等作为上海工人代表出席了在广州召开的第二次全国劳动大会。回沪后，张佐臣担任了上海总工会（简称“上总”）第三（浦东）办事处主任。顾正红不幸遇难后，张佐臣担当起上海日商纱厂工会联合会主任兼募捐主任之职，积极筹款接济罢工工人，以大无畏的革命精神，投入到五卅运动中去。8月20日，他被选为拥有12万会员的上海纱厂总工会主要负责人之一，21日被中央指定为新成立的中共上海区委（即江浙区委）候补委员，分管群众工作，参与区委的领导工作。

　　1926年5月，张佐臣又带领上海工人代表去广州参加第三次全国劳动大会，并当选为中华全国总工会执行委员。这期间，他先后在上海总工会第三、第四办事处、中共浦东部委、南市部委以及曹家渡地区开展党和工会工作，创办工人夜校，发展诸多工人积极分子入党，被工人们亲切地称为“张大哥”。1926年9月，张佐臣受党派遣去无锡工作。在这期间，张佐臣还出席了中共上海区委第一次代表大会，为5人主席团成员之一，并当选为中共上海区委委员。

　　蒋介石发动“四一二”反革命政变后，回上海被上海总工会留下协助工作，负责恢复和重建上海总工会，任上总副委员长。不久，他去武汉出席中共第五次全国代表大会，当选为中央监察委员，并再度在第四次全国劳动大会上当选为全国总工会执委会委员。1927年6月29日，正当张佐臣、杨培生等人在四川北路横浜桥总工会秘密会址召开会议时，不幸被敌人逮捕，当晚由于叛徒韩步先的指认出卖，张佐臣身份暴露，以致工人联名上保和党组织积极营救，都未成功。7月1日全副武装的军警将张佐臣、杨培生等4人押至枫林桥刑场。张佐臣在临刑前大义凛然，他对难友说：“我已准备牺牲了，你们出去后，要替我报仇。革命终究会胜利，你们定要坚持斗争下去。”张佐臣昂首挺立，宁死不屈，观者无不为之动容。刽子手残忍地对张佐臣等采用了枭首示众的极刑，年仅21岁的工人运动领袖张佐臣，为了中国人民的解放事业献出了年轻的生命。